Мужское «лицо» гемофилии

Гемофилия — относительно редкое заболевание. Большинство врачей с ним не сталкивается. Хотя, как наследственное, описано в Талмуде еще в V веке н. э. Современные знания ведут отсчет с конца XIX века, когда американский врач Отто определил болезнь как врожденную, передаваемую здоровыми женщинами и поражающую только мужчин. Им был установлен самый типичный симптом — кровотечения в суставы.               Иван ДАНИЛОВ, профессор РНПЦ гематологии и трансфузиологии, доктор мед. наук   В настоящее время известно, что гены гемофилии А и В локализуются в половой Х-хромосоме. Частота гемофилии А в популяции составляет 1:10000 рождений, а гемофилии В — 1:60000 рождений. Остальные геморрагические диатезы встречаются гораздо реже — 1:500000. Когда-то больные с тяжелой формой гемофилии даже в развитых странах умирали в раннем возрасте. От серьезных кровоизлияний в мозг или другие жизненно важные органы. Но с появлением концентрированных антигемофильных препаратов появилась возможность для полноценной жизни. С 1985 года знания и опыт в отношении гемофилии существенно расширились. Удалось выделить гены, ответственные за синтез VIII и IX факторов и определить их белковую структуру. Стали выявлять носителей гемофилии и проводить раннюю (пренатальную) диагностику у плода для профилактики рождения детей с тяжелой формой гемофилии. Современные антигемофильные препараты позволяют проводить профилактическое лечение тяжелой формы гемофилии А и В в раннем возрасте. Для ингибиторной формы гемофилии предложены методы удаления антител из организма и стимуляции иммунной толерантности. Серьезной проблемой при лечении таких больных остается полное исключение риска передачи вирусной инфекции. В клинике различают 3 формы заболевания: •  легкая — при уровне факторов VIII и IX в пределах 6–30%, •  средняя — при уровне 1–5%, •  тяжелая — менее 1%. При легкой форме кровотечения возникают только в случаях значительных травм или операций. При тяжелой форме гемофилии А и В — спонтанные кровотечения и частые даже после незначительной травмы, большей частью в суставы и мышцы, в среднем 20–30 раз в году. Другие наследственные коагулопатии — аутосомно-рецессивной природы (афбриногенемия, гипопротромбинемия, дефицит факторов V, VII, X, XI, XIII) протекают менее тяжело. За последние годы в Европе и Америке число наследственных заболеваний аутосомно-рецессивной природы резко возросло в связи с миграцией населения из мусульманских стран, где патология встречается в 10 раз чаще, чем среди европейцев (особенности брачных традиций, межродственные браки). Современные антигемофильные препараты позволяют проводить лечение на дому с раннего детского возраста. Это резко снизило число калечащих артропатий и иных поражений опорно-двигательного аппарата. На примере Швеции другие страны убедились в успехе профилактического метода. Оптимизм омрачает довольно частое развитие у больных гемофилией ингибиторных форм: в 10–20% — при гемофилии А и в 5% — при гемофилии В.   Молекулярные дефекты   При тяжелой форме гемофилии превалируют два вида генных мутаций. В 40% случаев наблюдаются инверсии интрона 22 в гене VIII фактора, что выражается в низком уровне этого фактора и тяжелых фенотипических проявлениях заболевания. В 20–30% случаев такие изменения касаются интрона 1, а в остальных обнаруживаются другие виды генных мутаций (делеции, инсерции и др.). Интерес к характеру мутаций возрос в связи с прогнозированием развития ингибиторных форм у больных гемофилией А. Так, у пациентов с беспорядочными мутациями или малыми делециями иммунные антитела к ф. VIII возникают в 4–7% случаев, а при инверсии интрона 22 с большим числом делеций это осложнение уже достигает 34–38%. В последнем варианте происходит синтез дефективного, усеченного белка (truncated) или ф. VIII вообще не синтезируется. При менее выраженных генных повреждениях синтезируемый собственный белок менее отличим по антигенным особенностям от экзогенного, вводимого с целью заместительной терапии. В более редких случаях, когда ингибиторные антитела возникают при гемофилии В, у таких пациентов всегда обнаруживаются большие делеции в сочетании с другими генными мутациями. Роль HLA-системы в возникновении ингибиторных форм гемофилии оказалась минимальной, т. е. обнаруживается лишь слабая корреляция по классам I и II.   Клиника   Средний возраст, при котором диагностируется гемофилия, составляет 8–9 месяцев при тяжелой и 20–22 месяца при средней форме болезни. Первые симптомы — чаще всего кровоизлияния в мягкие ткани (40%), кровотечения после пункции, инъекции или хирургической операции (15–20%), кровотечения из ротовой полости (10%) и в связи с другими причинами. Кровоизлияния в мышцы и суставы, столь характерные для гемофилии, наблюдаются вначале весьма редко. В неонатальном периоде (сразу после родов) в половине случаев болезнь не распознается, хотя и в этом «возрасте» бывают тяжелые внутричерепные кровоизлияния. Иногда у ребенка происходят скрытые кровотечения. Они проявляются в виде серьезной анемии и требуют заместительной терапии. К сожалению, родители обращают мало внимания на ранние геморрагические симптомы. Врачи же порой думают, что это следствие дурного обращения с ребенком. При тяжелой гемофилии даже после ничтожных травм, а то и без видимых причин начинаются обильные и длительные кровотечения и кровоизлияния в ткани и мышцы с выраженным болевым синдромом, сдавлением нервных стволов и других жизненно важных органов. Довольно часто образуются так называемые псевдоопухоли. Они представляют собой образования, проросшие соединительной тканью, или наполненные кровью кисты. Даже такая процедура, как экстракция зуба, без соответствующих препаратов может привести к летальному исходу. Более опасны желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в брюшную полость, другие жизненно важные органы. Самая частая причина смерти при гемофилии — кровоизлияния в мозг. Легчайшая травма головы может привести к тяжелому внутричерепному кровоизлиянию. Поэтому в таких случаях важно начать профилактическую заместительную терапию как можно раньше. Самые характерные симптомы гемофилии — впервые фиксируемые кровоизлияния в суставы, когда ребенок начинает ходить. Чаще всего страдают коленные, голеностопные и локтевые, реже — плечевые и тазобедренные. Позвоночник и лучезапястные суставы поражаются редко. Гемартроз обычно возникает без видимых травм. Суставы становятся ригидными, распухшими, горячими и болезненными. Редкие гемартрозы сравнительно безвредны, т. к. после реасорбции крови функция сустава восстанавливается. Если кровоизлияние повторяется, то при отсутствии скорой и адекватной заместительной терапии развиваются стойкие деформирующие изменения — гемофилическая артропатия. Артроз развивается постепенно, поражая капсулу, хрящ, прилегающие кости и мягкие ткани. Синовиальная оболочка воспаляется, утолщается, ее сосуды легко повреждаются и служат источником повторных кровоизлияний. В дальнейшем фиброз капсулы и окружающей ткани деформирует сустав и ограничивает его подвижность. Хрящ постепенно разрушается протеолитическими ферментами. Прилегающая кость делается остеопорозной, в ней образуются кисты, наполненные студенистой жидкостью. Атрофируется мускулатура вокруг сустава, что еще в большей степени увеличивает нагрузку на него. Со временем больные с множественными артропатиями становятся глубокими инвалидами. Такое состояние на Западе встречается только у больных старшего возраста, т. к. профилактическая заместительная терапия, начиная с детства, избавляет больных гемофилией от калечащих артропатий. Постановка диагноза острых гемартрозов и других кровотечений у детей с гемофилией вызывает меньше трудностей. В более сложную ситуацию попадают новорожденные и маленькие дети в случаях мутационной гемофилии, а также малыши из семей, которые «потеряли» память о своих предках–гемофиликах из-за малодетности или когда в течение 2–3 поколений в этих семьях рождались преимущественно девочки, а иногда и здоровые мальчики. Ведь каждая женщина-носительница патологического гена гемофилии имеет одинаковые шансы родить здорового или больного мальчика. Поэтому при отсутствии анамнеза диагноз тяжелой формы гемофилии устанавливается позже — после значительных и серьезных кровотечений или кровоизлияний в суставы. Определить начало кровотечений у маленьких детей — задача трудная и очень ответственная. Ребенок не может пожаловаться родителям и указать место кровотечения и боли, поэтому надо обратить внимание на два ведущих признака: отказ от движения и крик. Этого достаточно, чтобы заподозрить кровотечение и тут же приступить к обследованию и лечению. У детей с гемофилией рано появляется атрофия мышц конечностей. Получается заколдованный круг: атрофия мышц–неловкость движения–вероятность травмы–рецидив кровотечения–деформация сустава–инвалидность. Понятно, как важно для ребенка избежать значительной атрофии мышц. Контакт родителей со специалистами лечебной физкультуры не менее важен, чем контакт с гематологом. Поскольку гемофилическая артропатия сопровождается воспалительным процессом вплоть до развития вторичного ревматоидного синдрома, то диагностика рецидива кровотечения маскируется. В этих случаях следует прибегать к предварительной УЗИ-диагностике состояния сустава.   Гемофилические кровотечения в перинатальном периоде   При наличии в роду гемофилии все новорожденные мальчики должны быть протестированы лабораторно, хотя известно, что уровень факторов VIII или IX свертывания крови будет таким же, как и у их больных родственников. Иными словами, патологический ген в процессе развития рода не меняется, значит, не меняется и уровень факторов. Тем не менее, не всегда этот уровень четко обозначен в прошлом, а знать его должны не только врач, но и родители. Потому что только по уровню указанных факторов определяется тяжесть гемофилии.   К сожалению, не всегда облигатные и вероятные
носительницы гена гемофилии ставят о нем в известность
врача-акушера во время беременности. А ведь от этого
зависит обычная или щадящая тактика родов. Поэтому
врач женской консультации должен детально расспросить
беременную обо всех наследственных геморрагических диатезах.
Если наследственная болезнь Виллебранда угрожает
кровотечением самой роженице, то гемофилия обязательно
угрожает ее новорожденному мальчику.
  При малейшем подозрении на отягощенные предстоящие роды показано кесарево сечение. После рождения малыша следует избегать любых инвазивных вмешательств, за исключением прививок, которые делают только подкожно. Небольшое пупочное кровотечение не опасно, но если оно продолжается более суток, родители должны обратить внимание врача. Это же касается и других кровотечений.   Диагностика при отсутствии семейного анамнеза   Как показывает практика, в 30–50% случаев диагноз гемофилии устанавливается после случая кровотечения. При тяжелой форме такой эпизод возникает в течение первого года, а при средней и легкой — от 2 до 8 лет. По данным шведских ученых, за 20-летний период обследовавших 117 детей с тяжелой и средней тяжестью гемофилии, у 47 из них (40%) первые кровотечения произошли в неонатальном периоде. Ятрогенные кровотечения из-за незнания диагноза и инвазивного вмешательства возникли у 28 детей. У 12 новорожденных наблюдались церебральные кровотечения, в т. ч. у 10 из них — после вакуумной экстракции. По степени опасности гемофилические кровотечения у новорожденных различают в следующем порядке: церебральные — интракраниальные (65%) и экстракраниальные (35%), ятрогенные, суставные, внутримышечные, слизистые, кожные и др. Церебральные случаются у 10% новорожденных, что подтверждается ультразонографией, но только у 0,4% из них они проявляются неврологическими знаками. Церебральные кровотечения наиболее опасны, когда гемофилический анамнез не установлен до родов. Частота их в этих случаях достигает 20%, а при щадящем ведении родов только у 1–4% мальчиков, и они чаще носят экстракраниальный характер, не представляя значительной угрозы. Пример. Больной В. родился доношенным. У матери в роду были гемофилики, но она об этом не сказала (по ее словам, врачи об этом не спросили). В процессе родов применялась вакуум-экстракция, на третьи сутки после родов диагностирована обширная интракраниальная гематома. Парень на всю жизнь остался тяжелым инвалидом первой группы с нарушением речи и двигательными расстройствами.   Ятрогенные кровотечения   При обследовании больных гемофилией и проведении лечебных и диагностических процедур они встречаются довольно часто. У новорожденных возможны в спорадических случаях, когда диагноз не установлен или врач небрежно отнесся к диагнозу. Доктор, редко встречающийся с гемофилией, не всегда представляет себе опасность, которая возникает при глубокой пальпации органов брюшной полости. Обычные физикальные обследования, выполняемые автоматически, могут привести к образованию геморрагий. Нередко гематома корня языка или подслизистой возникает после грубоватого осмотра полости рта с помощью шпателя, внутримышечные и внутрисуставные кровоизлияния — после мануального определения функциональной активности конечности. Последнее нужно выполнять только при активном участии самого больного.   Опасность представляют пункции вены и артерии,
эндоскопия и другие лечебные и диагностические вмешательства.
Пунктировать вены у больных гемофилией приходится часто.
Эта процедура должна выполняться осторожно, с наложением
давящей повязки после пункции. Пункция артерий не допускается.
Если же возникает жизненная необходимость, например,
для проведения артериографии, то больному предварительно
вводят расчетную дозу антигемофильного препарата.
Такая же подготовка нужна при катетеризации больших
вен и при любой эндоскопии.
  Заместительная терапия   Она заключается в восполнении недостающих факторов VIII и IX свертывания крови. Уже при уровне указанных факторов выше 4–5% кровотечений практически не бывает, за исключением больших травм или операций. В западных странах, где последние 20 лет проводится превентивное лечение мальчиков с 2-летнего возраста, кровотечения в таких случаях отсутствуют, когда уровень этих факторов поддерживается выше 2%. Но для остановки возникшего кровотечения активность факторов VIII и IX должна быть доведена до 20–30% от нормы, а в тяжелом случае или при хирургическом вмешательстве — до 60–100% от нормы. Проведение заместительной терапии требует соблюдения жестких правил. При недостатке опыта лечение гемофилии может иметь драматические последствия для пациента, особенно при тяжелых острых кровотечениях. Следует обратить внимание врачей на опасность прерванного или отсроченного лечения. Отсутствие антигемофильных препаратов даже в течение суток среди кажущегося благополучия может привести к рецидиву внезапного смертельного кровотечения. Лечение серьезных и опасных кровотечений представляет трудность и для врачей специализированных гематологических центров. Эффект достигается лишь при соблюдении условий: 1.  Все антигемофильные препараты должны вводиться внутривенно обязательно струйно в концентрированном виде и как можно быстрее после их расконсервирования, в соответствии с инструкцией. Капельное введение, а также смешивание с другими инфузионными растворами строго противопоказано. 2.  До стойкой остановки кровотечения избегать введения любых кровезаменителей и гемопрепаратов, не содержащих антигемофильных факторов. Введение их только усиливает кровоточивость. 3.  Антигемофильные препараты в течение первого часа после геморрагий — важнейший метод профилактики инвалидности больных. При запоздалом лечении и неадекватности начальной дозы препарата сроки лечения и расход препарата увеличиваются. Большие надежды возлагаются на рекомбинантные препараты, позволяющие избежать риска заражения пациентов вирусной инфекцией. Полная гарантия достигается только при исключении добавки человеческого альбумина на заключительном этапе производства. Следует учитывать фактор дороговизны антигемофильных репаратов. Известно, что рекомбинантные в 2–3 раза дороже плазменных. Хотя Канада и Ирландия полностью перешли на использование исключительно рекомбинантных препаратов в лечении гемофилии. В Англии их получают 70% больных.    Лечение игибиторных форм гемофилии   Появление в крови больных гемофилией иммунных ингибиторов фактора VIII или IX в значительной степени снижает эффективность заместительной терапии, поскольку вводимый извне антигемофильный фактор немедленно инактивируется ингибитором, относящимся, в основном, к иммуноглобулинам G. Такие формы гемофилии обозначаются в литературе как ингибиторные. Частота их колеблется от 15% до 20% при гемофилии А и от 2% до 5% — при гемофилии В. В зависимости от титра ингибиторных антител различают низко реагирующих больных (до 5 ед. Бетезда/мл ) и высоко реагирующих (свыше указанной цифры). Максимальный уровень ингибиторных антител колеблется в зависимости от генетических особенностей пациента и может достигать 1000 ед. Бетезда/мл и более. Лечение низко реагирующих больных не представляет трудностей. При эпизодах кровотечений достаточно увеличить дозу препарата в 2–3 раза и сократить интервалы между введением до 6–8 часов из-за более ускоренной инактивации препарата. Однако следует помнить, что титр ингибитора в процессе лечения может повышаться. Для лечения высоко реагирующих больных используется препарат активированного VII фактора (новосевен). При изначально высокой концентрации антител прибегают к их временному снижению с помощью экстракорпоральной иммуноадсорбции. Этот метод эффективен и при очень высоком титре антител. Он подготавливает пациента к основной заместительной терапии в связи с тяжелым кровотечением или предстоящей операцией. В последние годы для нейтрализации ингибиторных антител предложен новый препарат — ритуксимаб (Rituximab), который снижает синтез аутоиммунных антител, угнетая активность В-клеток. В связи с этим на второй план отошли другие методы лечения ингибиторной формы гемофилии: индукция иммунной толерантности, которая достигалась введением больших доз антигемофильных препаратов (до 200 ед/кг ежедневно) в течение нескольких месяцев, либо назначением цитостатика циклофосфана в сочетании с высокими дозами иммуноглобулина внутривенно.   Приобретенная гемофилия   Иммунные ингибиторные антитела наиболее часто возникают к VIII фактору в силу относительно большой молекулярной массы этого белка (2–4,5 млн дальтон). Приобретенная гемофилия — редкое заболевание, она возникает у 0,5–1% лиц на 1 миллион населения в год и наблюдается с одинаковой частотой у мужчин и женщин старше 50 лет. Причем у половины из них она возникает спонтанно без медицинских вмешательств. У другой половины — на фоне коллагеновых заболеваний, лекарственной аллергии и при новообразованиях. Во всех случаях подозрительных кровотечений показано определение уровня VIII фактора и титра ингибиторных антител к этому белку. При приобретенной гемофилии чаще встречаются подкожные, внутримышечные, желудочно-кишечные и урогенитальные кровотечения и реже — внутрисуставные. Несвоевременно диагностируемые тяжелые кровотечения могут оказаться смертельными. При лечении этого осложнения в качестве иммуносупрессоров используются кортикостероиды, циклофосфан, иммуноглобулин, интерферон-альфа и др. Нужно учитывать тот факт, что приобретенная гемофилия чаще носит транзиторный характер, и успешное лечение основного заболевания снижает титр антител и повышает уровень фактора VIII.   Вторичные болезни   Кроме вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции, у больных гемофилией могут возникать другие формы иммунодефицита. Они предрасположены к опухолям. Так, у больных, инфицированных вирусом гепатита, в 200 раз чаще, чем в среднем в общей популяции, встречается саркома Капоши, в 29 раз — неходжкинские лимфомы и в 30 раз — гепатоцеллюлярная карцинома. Поэтому таким больным следует профилактически назначать активную антиретровирусную терапию, которая снижает вероятность вторичного рака. Комбинация альфа-интерферона с рибавирином в 2 раза повышает эффект такой терапии, чем один интерферон.   Материал рассчитан на врачей-гематологов, акушеров, педиатров, терапевтов, хирургов.

Подготовлено Галиной Гульской
Источник -medvestnik.by

Комментарии закрыты.