Медицина критических состояний:роль нейропротекторов в современной клинической практике

К применению нейропротекторов, как и других лекарственных средств, надо подходить обоснованно, панацеи нет

— Как широко врачи используют в своей практике препараты нейропротективного действия?

— В отношении нейропротекторов до сих пор есть сомнения и споры, есть приверженцы и противники назначения этих веществ, подчас их выписывают без особых на то показаний…

К применению нейропротекторов, как и других лекарственных средств, надо подходить обоснованно, панацеи нет.

Объем информации о механизмах действия препаратов, влияющих на метаболические процессы в головном мозге (к ним и относятся нейропротекторы), удваивается примерно каждые 7–10 лет. Идет поиск не только новых препаратов к известным рецепторам, но и новых рецепторов к хорошо изученным веществам. Если сопоставим результаты доклинического скрининга нейроцитопротекторов с результатами, полученными при клинических испытаниях, то увидим, что реальных представителей этой группы не так уж и много. За последние годы число зарубежных публикаций о клинической эффективности нейроцитопротекторов выросло в геометрической прогрессии. Если мы не будем изучать эту проблему, то надолго отстанем от мирового научного сообщества.

 — Какие основные «точки воздействия» в организме пациентов у лекарственных препаратов из группы нейропротекторов?

 — В первую очередь они должны воздействовать на известные патохимические реакции, возникающие при гипоксии.

Гипоксия — универсальное состояние, я сказал бы, эволюционно закрепленный патологический процесс. Слово знакомо всем, но как лечить больного в этом состоянии — большая проблема. Спросите у любого доктора, видел ли он толк от применения антигипо- ксантов (антиоксидантов). Никто убедительно не ответит. Потому что толковых препаратов нет или их немного, а самое главное — не до конца расшифрованы механизмы патохимических реакций, возникающих при гипоксии. Антигипоксанты — это средства, обеспечивающие фармакологическую защиту клеточного кластера от гипоксического повреждения, иногда их называют цито-, нейро-, гепатопротекторами и т. д. Применительно к ЦНС следует четко различать нейропротекцию (систему мероприятий по своевременному и направленному воздействию на системном и церебральном уровнях на факторы патогенеза, нарушающие нейрональный гомеостаз; определение профессора С. А. Румянцевой) и нейроцитопротекторы (рецепторотропные средства с метаболотропным компонентом действия, способные снижать интенсивность патохимических реакций гипоксии).

При оценке гипоксического состояния в клинической практике мы должны отталкиваться от исходных, реальных клинических «точек», иными словами — патогенетических событий, которыми можно хоть как-то управлять. На мой взгляд, необходимо понять клинически значимые дисбалансы, возникающие при гипоксии и ишемии.

Все критические состояния снижают скорость гликолиза и вызывают дефицит энергии. Это первичный и, вероятно, самый главный фактор, возникающий при гипоксии, точнее, ее главное следствие — метаболический дисбаланс, или аутокоидоз, как его определил академик Ю. В. Наточин. Воздействие на промежуточный обмен веществ мне представляется одной из наиболее важных «точек отсчета» при медикаментозном лечении критических состояний, возникающих при гипоксии и ишемии.

— В чем значимость воздействия на промежуточный обмен веществ?

— На нем «замыкаются» многие метаболические шунты, потому что это самый древний, структурообразующий метаболический режим, наиболее надежный и рентабельный в онтогенезе, который работает при всех условиях, даже при ишемии. Обмен белков аминокислот и жиров у больных, находящихся в критическом состоянии, затруднителен без минимально достаточного промежуточного обмена. Но для того, чтобы, например, аминокислоты «вошли» в промежуточный обмен, необходимы специальные условия, кислород, сохранность мембран клеток и органелл, переносчики радикалов в биохимических реакциях, которые утрачиваются или становятся неактивными при снижении кислорода в артериальной крови, то есть при любом мало-мальски гипоксическом поражении. Например, при усталости после работы даже у относительно здорового человека возникает блокада «входа» аминокислот, жиров в промежуточный обмен. Это проявляется чувством разбитости.

Все другие энергодающие циклы (не сопоставимые с гликолизом по калоражу «на выходе», допустим, окисление, которое дает колоссальное количество энергии) не работают без гликолиза, т. к. каждая биохимическая реакция осуществляется в определенном месте и в определенной очередности. Таким образом, гликолиз — это биохимическая система, которая, по мнению профессора В. М. Виноградова, гарантирует надежность жизнеобес- печения организма человека в экстремальных условиях. Кстати, большая ошибка думать, будто анаэробный гликолиз ничего не представляет как метаболический буфер. Все спортсмены свои прыжки, рывки выполняют только на анаэробном гликолизе, на «метаболическом рывке».

Для осуществления многих биохимических реакций необходимы ферменты, в частности оксидоредуктазы, трансферазы и другие энзимы, ускоряющие ход этих реакций, но активность их резко снижается при патологических условиях.

 — Есть ли какое-то определение антигипоксанта?

— В 1970-х годах антигипоксантами считали препараты, которые снижают уровень лактамов в плазме крови, первыми из них были стимуляторы цикла Кори (обеспечивающего ресинтез глюкозы из молочной кислоты). Впоследствии профессор В. М. Виноградов называл антигипоксантами любые препараты, повышающие производительность энергии в ходе биохимических реакций. Антигипоксант должен быть антиоксидантом, если не блокировать, то по крайней мере связывать активные формы кислорода на себя или на другие субстраты, компоненты антиоксидантных систем организма человека. Наконец, при гипоксии, наступающей при ишемическом, геморрагическом инсультах, ЧМТ и других заболеваниях, возникает явление эксайтотоксичности, т. е. избыточной деполяризации мембран нейронов и глии, направленной на восстановление полярности этих мембран. Выходит, нужно одновременно использовать по крайней мере три препарата — либо один, содержащий компоненты, действующие на перечисленные патохимические реакции. Только тогда процесс сдвинется с мертвой точки.

 — Какие же нейропротекторы можно отметить, учитывая такие особенности «оптимальной рецептуры»?

— Когда с профессором И. В. Марковой мы писали руководство по клинической токсикологии, главу об антигипоксантах она написала сама. В качестве доступных препаратов представила нико- тинамид и рибофлавин (как наиболее часто используемые в клинических условиях).

Много лет назад японцы предложили инозин-Ф (рибоксин по-нашему) и позиционировали его в качестве антигипоксанта. Цитофлавин, в состав которого входят перечисленные вещества, может служить примером такой рецептуры. К тому же сукцинат, находящийся в растворе цитофлавина, играет особую роль в окислительном фосфорилировании: способен сам переносить электроны в дыхательной цепи. Получается, в одной ампуле содержится «коктейль» веществ, протезирующих основные реакции промежуточного обмена. Конечно, цитофлавин — это не «золотая пуля» Эрлиха, на некоторые аутокоидозы гипоксии он не оказывает такого действия (например, на эксайтотоксичность, как это делает глиатилин). Для этого мы и комбинируем препараты.

— Почему Вы выделяете именно этот препарат из числа российских разработок?

— Расскажу для наглядности, как появился в фармакологических классификациях класс антигипоксантов. В 1970-х годах Госкомитетом по науке и технике при Совмине СССР была поставлена задача изыскать рецептуру для предотвращения необратимых изменений при травматическом шоке во время эвакуации пострадавших с поля боя, причем в виде САМОПОМОЩИ и взаимопомощи, иными словами — удлинить плечо эвакуации. Задача архисложная! Примерно 17 НИИ и различных кафедр совместно работали над проблемой. Оказалось, без энергообеспечивающих соединений ее не решить; вот так и появились первые отечественные антигипоксанты. Их разработали и первично изучили на кафедре фармакологии ВМедА, под руководством профессора В. М. Виноградова. Если было бы еще немного времени, несомненно, Василий Михайлович подобрался бы к сукцинатам или фосфорилированным углеводам и сделал бы рецептуру, подобную или такую же, как в цитофлавине.

В этом препарате все очень гармонично с фармакологической и биохимической точек зрения. Клиническая эффективность цитофлавина признается сегодня всеми врачами. Энергообеспечение «включается» через несколько часов после приема, а видеть эффект от своего «рукодействия» всегда приятно.

Компоненты цитофлавина хорошо известны. Каждый из нас работал с никотинамидом, рибофлавином, рибоксином. Последний — препарат особого рода. Если правильно понимать механизм действия рибоксина, то его можно использовать даже как антидот. А в комбинации с янтарной кислотой получился принципиально новый препарат, с иным «фармакологическим лицом», если цитировать И. П. Павлова.

— Какое же «фармакологическое лицо» у цитофлавина?

— Хорошее, особенно в профиль. Полное фармакологическое определение цитофлавина, вероятно, такое: это энергопродуцирующий аденозиномиметик (за счет рибоксина, который является синаптотропным средством) с антиоксидантной активностью. А краткое, обиходное название — антигипоксант. Сущность метаболотропных антигипоксантов — это фармакологическое протезирование субстратов. Как унитиол дозирует SH-группы, так цитофлавин протезирует недостающие субстраты гликолиза и цикла Кребса.

Идея фармакологического протезирования принадлежит немецким фармакологам. Сначала были попытки замещать субстраты гликолиза фосфорилированными углеводами (исследования проходили в 1940–80-х годах). Однако тогда, видимо, не хватало технологической базы. Позже проблему решили, появились Езафосфина и другие вещества. Замечу, понимание приходило постепенно. Один из этапов биохимических исследований жизнеобеспечения клетки был обращен на стержневую реакцию дикарбоновой части цикла Кребса — янтарную кислоту.

— Почему Вы выделяете янтарную кислоту?

 — Это сделал задолго до меня Ганс Кребс, Нобелевский лауреат, ученик Отто Варбурга. Если кратко, у сукцината есть такие особенности биотрансформации, каких нет ни у какой другой кислоты цикла. Сейчас янтарная кислота внедряется в клиническую практику в виде разнообразных комбинированных препаратов, кстати, не всегда удачных.

Янтарная кислота способна обеспечивать кругооборот реакций цикла Кребса по крайней мере в трех направлениях (через малат, янтарный полуальдегид и непосредственно участвовать в переносе электронов, т. е. в окислительном фосфорилировании). При любом пути биотрансформации может образовываться либо энергия, либо полезные субстраты (например, ГАМК). Какая реакция будет доминировать после назначения больному цитофлавина, решает врач, ведь для каждой из них есть свои условия, которые реально создать, изменяя рН, рСО2, рО2, количество коферментов, комбинируя цитофлавин с другими средствами, например, с рибоксином, дегидрогеназами, что и составляет сущность рецептуры цитофлавина. Кстати, с доцентом кафедры неотложной медицины МАПО И. Ю. Лукьяновой мы подробно описали эти положения в новой брошюре, посвященной клиническому применению препарата.

— Какой механизм проникновения «комплексного препарата» из сосудистого русла внутрь клеток?

— В состав цитофлавина входит метилглюкамин — трансмембранный носитель, работающий, вероятно, по механизму вторично активного транспорта. Вещество обладает способностью трансмембранно переносить связанные с ним соединения, в т. ч. через мембраны митохондрий. Именно в этом и заключается высокая технологичность изготовления цитофлавина: нужно увязать ингредиенты раствора с метилглюкамином таким образом, чтобы они не потеряли активность. Как это сделали — вопросы фармацевтики и технологического дизайна, но исследования на животных, выполненные в Институте токсикологии, показали данное свойство. Таким образом, внутривенное введение цитофлавина (в отличие от других препаратов) сопровождается накоплением его внутриклеточной концентрации, где и разворачивается патохимическая драма при гипоксии.

— Поиск новых рецепторов и новых механизмов действия «старых» препаратов — инновационное направление в фармакологии?

 — Оно скорее традиционное для Ленинградской и Петербургской школ фармакологов и токсикологов. Еще 40–50 лет назад мы были «впереди планеты всей» в рецепторной фармакологии, в частности по разделу, посвященному изучению роли холинреактивных систем в регуляторных процессах. Это всемирное признание! Теперь мы, конечно, отстали. Однако рецепторотропный подход в фармакологии и фармакотерапии прочно укрепился в мировой науке и находит все больше единомышленников среди наших врачей.

Если рассматривать цитофлавин с этих позиций, то рибо- ксин мы можем обозначить как тотальный аденозиномиметик. Янтарной кислоте и самой свойственно пострецепторное действие, открытое сравнительно недавно. Оно заключается в стимуляции активности ингибиторных G-белков.

Что дает такой подход практическому врачу? Очень многое. По крайней мере, мы знаем, с чем комбинировать цитофлавин, а с чем нельзя или «можно, но осторожно» (чтобы избежать побочных эффектов).

Второе положение, вытекающее из рецепторотропного подхода — последовательность назначения препаратов больному, о которой практически никто не задумывается. Если соблюдать ее, а также режим введения лекарственных веществ, то получается иной клинический эффект от известных прежде средств. Это целое направление в клинической фармакологии, которое мы отчасти представляем слушателям на циклах усовершенствования.

— Насколько необходимо все это в повседневной работе врача?

— В первую очередь — чтобы от назначенного лечения был виден толк. Во-вторых, возможен расчет ожидаемых побочных эффектов (все наши пациенты получают цитофлавин или иной цитопротектор на фоне терапии, предшествовавшей назначению). Это очень важно для определения дозы и выбора режима назначения! В-третьих, в зависимости от свойств препарата мы изменяем состав инфузионной терапии, которую получает больной, тем самым увеличиваем эффективность действия. В последней брошюре «Цитофлавин в клинической практике» мы описали особенности дозового режима и скорости введения препарата при сдвигах КОС, водно-электролитного баланса и т. д. А это и есть повседневная работа интенсивиста — корригировать дозы, программы, словом, постоянно быть готовым к изменению назначений.

— Расскажите подробнее о своем опыте применения цитофлавина. Чем Вы пользовались, когда не было этого препарата?

— Как и все, пользовался тем, что было в наличии. Лично я часто комбинировал рибоксин с коферментами и не могу согласиться с мнением некоторых клинических фармакологов, что рибоксин — вода! Это очень серьезная вода, если понимать, как ее пить. Замечу, что в настоящее время во многих лабораториях мира идет поиск тотальных и селективных аденозиномиметиков, а это о чем-то говорит.

Возьмите любой журнал Trends (neurology-, pharmacology-, psychiatry-) и убедитесь.

Мой опыт невелик, но все-таки за 15 лет использования цитофлавина у меня сложилось положительное мнение. 8 лет всегда с собой брал цитофлавин (в госпиталь, на борт ракетодрома, в Лос-Анджелес, на экватор) и применял его.

— Есть особенности применения цитофлавина?

— Да, мы разработали алгоритм введения этого препарата. Для раскрытия действия цитофлавина необходимы:

  •  растворы глюкозы (минимально достаточные — 5%, 100–200 мл);
  • панангин (10 мл);
  • коферменты пируватдекарбоксилазы (тиамин — 100 мг, пиридоксин — 100 мг, липоевая кислота — 100 мг)
  • назначение препарата в насыщающих и поддерживающих дозах.

Иными словами: разводим 1 ампулу (10 мл) на 5% глюкозе, назначаем 90 капель/мин., после 5–10 минут введения число капель уменьшаем до 20–30 в мин., т. е. капаем как можно медленнее.

— Как оцениваете цитофлавин в комбинации с другими препаратами?

— Действие цитофлавина (по разным векторам) усиливают цитиколин, актовегин, мексидол, цитохром С, токоферол, реамберин, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота, глиатилин, липоевая кислота, никотинамид, соли калия, магния, пиридоксин, натрия оксибутират, тиамин, оротовая кислота. Эти комбинации безопасны в плане нарушений ритма, гемодинамики, сахара крови. Совместные назначения с гипогликемическими, антиаритмическими, некоторыми противоопухолевыми средствами, а также левомицетином, кофеином, карбамазепином требуют контроля сахара крови, гемодинамики и т. д.

— Нейропротекция нужна не только при алкогольном абстинентном синдроме?

— Базисные процессы одни и те же, что и при инсульте, энцефалопатии или болезни Альцгеймера. Уместно напомнить о двойном слепом исследовании, проведенном в 9 центрах России под руководством профессора Федина: раннее введение цитофлавина при остром ишемическом инсульте обес- печило снижение летальности чуть ли не на 7%, что очень существенно.

— Есть ли еще перспективы применения цитофлавина, какие идут исследования?

— Цитофлавин хорошо изучен. Несколько институтов участвовали в доказательных клинисследованиях: ВМедА, 1ЛМИ, РГМУ, МАПО, Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. Многие исследования проведены кооперативно, с очень качественным подтверждением (оценкой субстратов мозговой ткани, ПОЛ, нейровизуализацией и т. д.). Препарат изучен при инсультах (в т. ч. геморрагическом), черепно-мозговой травме, при депрессии. Очень важным аспектом роли цито- флавина является успешное исследование при ХСН тяжелых функциональных классов, которое провела доцент И. Ю. Лукьянова. В анестезиологии цитофлавин уже обозначен как препарат, препятствующий нарушению когнитивных функций, которые изменяются в ходе общего наркоза. Цитофлавин избран мерой фармакологической противогипоксической защиты при АКШ. В неонатологии и педиатрии препарат также получил разрешение на применение, словом, задействован в очень многих областях клинической медицины.

— Как обобщите Ваше впечатление от цитофлавина и его перспективу в клинике?

— Я специально уделил внимание элементам механизма действия цитофлавина, потому что глубоко убежден: с одной стороны, это эффективный и перспективный нейропротектор, а с другой — один из немногих препаратов, который проверен с позиций доказательной медицины. Такие лекарства и имеют право на широкое использование. Цитофлавин — очень интересная комбинация, она, я думаю, еще таит немало не- ожиданных показаний к назначению, особенно в сочетании с препаратами других фармакологических групп.


Подготовлено Галиной Гульской
Источник -medvestnik.by

Комментарии закрыты.