Диагностика и профилактика наследственных болезней обмена веществ (НБО)

НБО все более осознаются как причина многих острых и хронических состояний, младенческой и детской смертности, инвалидности, умственной отсталости. — Наследственные болезни обмена веществ (НБО) — патология, обусловленная мутациями генов, кодирующих белки-ферменты, коферменты, транспортные белки и др.  Неспецифичность клинической картины, множество метаболических путей в организме и редкость отдельных нозологических форм придают особое значение лабораторной диагностике НБО, которая позволяет прогнозировать тяжесть проявлений и эффективность терапии, проводить пренатальную диагностику и мониторинг лечения, выявлять носительство патологии у членов семьи. Поскольку НБО — моногенные заболевания, для многих из них в Беларуси изучены основные мутации (см. табл. 1), что позволяет использовать в диагностике молекулярно-генетические технологии. Так, детекция наиболее распространенной мутации R408W входит в схему обследования ребенка с фенилкетонурией, выявленной при массовом скрининге новорожденных. Молекулярно-генетическое обследование ребенка с НБО, его родителей и сибсов подтверждает результат биохимического анализа, определяет тактику пренатальной диагностики при следующих беременностях, устанавливает носительство заболевания у членов семьи. Сегодня биохимическое исследование методом тандемной масс-спектрометрии и ДНК-анализ наиболее распространенных мутаций — единственно возможные диагностические технологии для установления причин синдрома внезапной младенческой смерти, относящего-ся к группе острых метаболических расстройств периода новорожденности и раннего возраста. Исследования мутаций K329E гена MCAD и E510Q гена LCHAD используются в центре более 5 лет для обследования пациентов из групп риска и подтверждения патоморфологического диагноза, а метод тандемной масс-спектрометрии, применяемый почти год, позволяет выявить потенциальных жертв синдрома внезапной младенческой смерти по исследованию капли крови. Мутации обусловливают клинический полиморфизм многих моногенных заболеваний, в т. ч. наследственных нарушений метаболизма. Так, наличие в генотипе пациента с болезнью Гоше мутации N370S предопределяет развитие 1-го типа патологии, не имеющего неврологических проявлений, а гомозиготное носительство мутации L444Р в большинстве случаев связано с развитием прогрессирующей неврологической симптоматики. Тяжесть течения метаболического заболевания зависит от концентрации патологических производных и дефицита активности соответствующего фермента. Однако на практике патологические метаболиты, накапливаемые в ЦНС, внутри клеток, не всегда определяются, а остаточная активность ферментов в условиях анализа in vitro может быть одинаковой при различных формах заболевания. В этой связи несомненные преимущества перед биохимическими технологиями имеют молекулярно-генетические. От генотипа пациента часто зависят выбор и эффективность терапии. Например, для больных фенилкетонурией с определенным спектром мутаций появилась альтернатива сложной пожизненной диетотерапии — медикаментозное лечение с помощью кофактора фенилаланингидроксилазы, тетрагидробиоптрина. Терапия мукополисахаридозов требует осторожного применения у носителей так называемых нулевых аллелей, при которых белок-фермент не синтезируется в организме и его внутривенное введение в виде лекарственного средства способно спровоцировать тяжелейшие аллергические реакции. Доза лекарственного средства, применяемого при лечении болез-ни Гоше, существенно повышается при наличии генотипа, предопределяющего возможность развития неврологической симптоматики, цирроза печени, легочной гипертензии. Выявление специфических мутаций позволяет диагностировать патологию метаболизма в доклинической или терминальной стадии, когда интерпретация результатов биохимических исследований затруднительна. Так, установление гомозиготного носительства мутации H1069Q при болезни Вильсона–Коновалова — наиболее надежный метод диагностики фульминантной формы заболевания. Порой только с помощью ДНК-технологий выявляются дефекты обмена, при которых мутантный фермент является органоспецифическим, и исследование его активности возможно лишь в ткани печени или почек (при фенилкетонурии, гликогеновой болезни, синдроме Жильбера), для чего необходима биопсия соответствующего органа. Установление гетерозиготного носительства наиболее распространенных наследственных дефектов обмена важно для популяционной профилактики патологии. Как следует из табл. 2, каждый 38-й житель Беларуси — носитель фенилкетонурии, каждый 50-й — муковисцидоза. Массовое выявление гетерозиготных носителей данных заболеваний могло бы стать альтернативой неонатальному скринингу. ДНК-технологии находят все более широкое применение в пренатальной диагностике — самом действенном методе профилактики некурабельной наследственной патологии. В ряде случаев, например при галактоземии и мукополисахаридозе 1-го типа, исследование мутаций более надежно, чем определение ферментов с очень низкой активностью в амниоцитах и клетках трофобласта. На исследования ДНК, в отличие от биохимических, не влияют условия культивирования биоматериала. ДНК-технологии позволили проводить пренатальную диагностику заболеваний, связанных с органоспецифическими ферментами и белками (болезнь Вильсона–Коновалова, гликогенозы, дефицит альфа-1-антитрип-сина). Диагностика НБО — сложный процесс, в котором клинические, биохимические и молекулярно-генетические исследования, дополняя друг друга, позволяют свое-временно выявлять заболевания и проводить их профилактику.   Табл. 1. Наиболее частые мутации при НБО в Беларуси  

Заболевание   Наиболее частые мутации   Процент от всех мутантных аллелей  
Фенилкетонурия   R408W   68%  
Врожденная гиперплазия коры надпочечников   I173N, R357W, 659A/C G, V282l 90%  
Болезнь Вильсона–Коновалова   H1069Q   56%  
Болезнь Гоше   N370S, L444P   77%  
Галактоземия   Q188R, K285N   65%  
Синдром Жильбера   UGT1A1*28   100%  
  Табл. 2. Частота носительства некоторых НБО в Беларуси  
Заболевание   Частота носительства  
Фенилкетонурия   1:38  
Муковисцидоз   1:50  
PiZZ (вариант дефицита альфа-1-антитрипсина)   1:40  
Болезнь Вильсона–Коновалова   1:90  
Синдром Жильбера   1:3  
Гемохроматоз   1:3  
 

Подготовлено Галиной Гульской
Источник -medvestnik.by

Комментарии закрыты.